EUROPA
PRESS
9 octubre
2021
Descubren
que un 'primo' de la 'Viagra' reduce la obesidad
Investigadores del Johns Hopkins
Medicine han descubierto que un fármaco desarrollado por primera vez para
tratar la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia y la anemia de células
falciformes reduce la obesidad y el hígado graso en ratones y mejora su función
cardíaca, sin que se produzcan cambios en la ingesta de alimentos ni en la
actividad diaria.
Estos resultados, publicados en línea el 7 de octubre en la
revista Journal of Clinical
Investigation, revelan que un inhibidor químico de la
enzima PDE9 estimula a las células a quemar más grasa. Esto ocurrió en ratones macho y en ratones hembra a los que se les redujo
las hormonas sexuales mediante la extirpación de los ovarios, imitando así la
menopausia. Es bien sabido que las mujeres posmenopáusicas tienen un mayor
riesgo de obesidad alrededor de la cintura, así como de padecer enfermedades
cardiovasculares y metabólicas.
La inhibición de la PDE9 no provocó estos cambios en los
ratones hembra que tenían sus ovarios, por lo que el estado de las hormonas
sexuales femeninas era importante en el estudio.
"En la actualidad, no existe una píldora que haya
demostrado ser eficaz para tratar la obesidad grave, y sin embargo dicha
obesidad es un problema de salud mundial que aumenta el riesgo de muchas otras
enfermedades", afirma el investigador principal, el doctor David Kass, catedrático de cardiología Abraham y Virginia Weiss
de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Lo que hace
que nuestros hallazgos sean emocionantes es que hemos encontrado un medicamento
oral que activa la quema de grasa en ratones para reducir la obesidad y la
acumulación de grasa en órganos como el hígado y el corazón que contribuyen a
la enfermedad; esto es nuevo".
Este estudio es la continuación de un trabajo divulgado por
el mismo laboratorio en 2015 que demostró por primera vez que la enzima PDE9
está presente en el corazón y contribuye a las enfermedades cardíacas
desencadenadas por la presión arterial alta. El bloqueo de la PDE9 aumenta la
cantidad de una pequeña molécula conocida como GMP cíclico, que a su vez
controla muchos aspectos de la función celular en todo el cuerpo. La PDE9 es la
prima enzimática de otra proteína llamada PDE5, que también controla el GMP
cíclico y es bloqueada por fármacos como la Viagra. Los inhibidores de la PDE9
son experimentales, por lo que aún no existe un nombre de fármaco.
Basándose en estos resultados, los investigadores
sospecharon que la inhibición de la PDE9 podría mejorar el síndrome cardiometabólico (SCM), una constelación de afecciones
comunes que incluyen la hipertensión arterial; el aumento del azúcar, el
colesterol y los triglicéridos en sangre; y el exceso de grasa corporal, sobre
todo alrededor de la cintura. Los expertos médicos consideran que el SMC es una
pandemia y un importante factor de riesgo de enfermedades cardíacas, accidentes
cerebrovasculares, diabetes de tipo 2, cánceres y COVID-19.
Aunque los inhibidores de la PDE9 siguen siendo
experimentales, varias empresas farmacéuticas los han desarrollado y probado en
humanos para enfermedades como el Alzheimer y la anemia de células falciformes.
En el presente estudio con ratones se utilizó un inhibidor de la PDE9 fabricado
por Pfizer Inc. (PF-04447943) que se probó por primera vez para la enfermedad
de Alzheimer, aunque finalmente se abandonó para este uso. Entre los dos
ensayos clínicos notificados, más de 100 sujetos recibieron este fármaco, y se
comprobó que era bien tolerado, sin efectos secundarios graves. Actualmente se
está probando un inhibidor de la PDE9 diferente para la insuficiencia cardíaca
en humanos.
Para comprobar los efectos de un inhibidor de la PDE9 sobre
la obesidad y el síndrome cardiometabólico, los
investigadores sometieron a ratones a una dieta rica en grasas que les hizo
duplicar su peso corporal, elevar los lípidos en sangre y padecer diabetes al
cabo de cuatro meses. A un grupo de ratones hembra se le extirparon los ovarios
quirúrgicamente y a la mayoría de los ratones también se les aplicó un estrés
de presión en el corazón para imitar mejor el síndrome cardiometabólico.
A continuación, los ratones fueron asignados a recibir el inhibidor de la PDE9
o un placebo por vía oral durante las siguientes seis a ocho semanas.
En los ratones hembra sin ovarios (un modelo de
posmenopausia), la diferencia en la mediana del cambio de peso entre los grupos
del fármaco y del placebo fue del -27,5%, y en los machos del -19,5%. La masa
corporal magra no se alteró en ninguno de los dos grupos, ni tampoco el consumo
diario de alimentos o la actividad física. El inhibidor de la PDE9 redujo el
colesterol y los triglicéridos en sangre, y redujo la grasa en el hígado a los
niveles encontrados en ratones alimentados con una dieta normal. El corazón
también mejoró con la inhibición de la PDE9, con una fracción de eyección (que
mide el porcentaje de sangre que sale del corazón cada vez que se contrae)
relativamente mayor en un 7%-15% y la masa cardíaca (hipertrofia) aumentó un
70% menos en comparación con el placebo. El aumento de la masa cardíaca es una
prueba de estrés cardíaco anormal. Sin embargo, el hecho de que el inhibidor la
reduzca indica que el estrés del corazón se ha reducido.
Los investigadores descubrieron que la inhibición de la PDE9
produce estos efectos al activar un regulador maestro del metabolismo de las
grasas conocido como PPARa. Al estimular el PPARa,
aumentan ampliamente los niveles de los genes de las proteínas que controlan la
captación de grasas en las células y su uso como combustible. Cuando se bloqueó
el PPARa en las células o en todo el animal, también
se perdieron los efectos de la inhibición de la PDE9 sobre la obesidad y la
quema de grasas. Descubrieron que el estrógeno normalmente desempeña este papel
de PPARa en la regulación de la grasa en las hembras,
pero cuando sus niveles caen como lo hacen después de la menopausia, PPARa se vuelve más importante para regular la grasa y así
la inhibición de PDE9 tiene un mayor efecto.
"El hallazgo de que el fármaco experimental no
benefició a los ratones hembra que tenían sus ovarios muestra que estas
hormonas sexuales, en particular el estrógeno, ya habían logrado lo que la
inhibición de PDE9 hace para estimular la quema de grasa", señala Sumita
Mishra, la investigadora asociada que realizó gran parte del trabajo. "La
menopausia reduce los niveles de hormonas sexuales, y su control sobre el
metabolismo de las grasas se traslada entonces a la proteína regulada por la
PDE9, por lo que el tratamiento farmacológico es ahora eficaz".
Según los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades (CDC), más del 40% de las personas que viven en Estados Unidos son
obesas; y el 43% de las mujeres estadounidenses de más de 60 años -que ya han
pasado la menopausia- se consideran obesas.
Kass señala que, si los hallazgos de
su laboratorio en ratones se aplican a las personas, alguien que pese 250
libras podría perder unas 50 libras con un inhibidor oral de la PDE9 sin
cambiar sus hábitos de alimentación o de ejercicio.
"No estoy sugiriendo ser un teleadicto y tomar una
píldora, pero sospecho que, combinados con dieta y ejercicio, los efectos de la
inhibición de la PDE9 pueden ser aún mayores", dice Kass.
El siguiente paso sería realizar pruebas en humanos para ver si los inhibidores
de la PDE9 producen efectos similares en hombres y mujeres posmenopáusicas.
"Los inhibidores de la PDE9 ya se están estudiando en
humanos, así que un estudio clínico sobre la obesidad no debería estar tan
lejos", dice Kass.